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本期内容：

作为生物标志物系列开篇内容，考虑订阅读者专业背景各异，我思来想去还是感觉有必要做一个提纲挈领的整体介绍。它既可以作为这个系列内容的说明，也可以作为你今后自主学习相关知识的方法参考。

在本期内容中，你将会看到：

• 生物标志物的简单介绍
• 了解生物标志物的六个不同维度
• 哪些生物标志物值得关注
• 具体学习生物标志物的五个层面
• 推荐三个生物标志物学习资源

生物标志物简介

所谓 肿瘤生物标志物，广泛的说，可以指癌细胞或体内其他细胞对癌症或某些良性肿瘤疾病作出反应时产生的任何物质，这些物质提供了有关癌症的信息，如侵袭性强弱，对何种治疗有反应，或是否对治疗有反应等等。

传统上，肿瘤标记物是指由癌细胞产生的含量高于正常细胞蛋白质或其他物质，在一些癌症患者的血液、尿液、粪便、肿瘤或其他组织/体液中都可以发现这些物质。

除了基于免疫组化的大量蛋白标志物外，越来越多的基因组标志物(如基因突变、肿瘤基因表达模式、肿瘤DNA非遗传变化)被发现存在于肿瘤本身和体液的肿瘤碎片中。

生物标记物是可以在血液、其他体液或组织中测量到的任何分子。 基于检测的来源不同，目前我们通常将肿瘤生物标志物分为两大类：循环肿瘤标志物（circulating tumor markers）和肿瘤组织标志物（tumor tissue markers）。

前者循环肿瘤标志物可以在某些癌症患者的血液、尿液、或其他体液（如胸腹水和脑脊液）中找到；而后者肿瘤组织标记物存在于实际肿瘤中，通常来自于活检切除的样本。

NIH 的美国国家癌症研究所列举了目前常见的一些肿瘤标志物，你感兴趣的话可以参考。

了解肿瘤生物标志物的维度

如果你想了解生物标志物，不妨尝试如下几个维度进行思考。

从生物标志物的临床作用来说，可以考虑是用来进行早筛还是用于诊断还是用来指导治疗，所谓指导治疗又包括了指导患者进行何种治疗（比如是否应该进行靶向治疗或者免疫治疗），疾病进展或治疗效果如何（比如MRD和ctDNA）以及何时应该停止/更换治疗（比如监控耐药）。

从生物标志物的应用价值，还有一类分类方法是所谓的预后标志物（prognostic biomarker）和预测标志物（predictive biomarker）。关于这两类的区分，你大体可以理解为预后标志物是能够独立地预测癌症结局（复发，进展或死亡），与其接受的治疗无关，而如果某种治疗的效果在生物标记物阳性和阴性两组之间不同，那么它就可以称之为预测标志物。

从生物学角度来说，生物标志物可以包括但不限于：基因组、表观基因组、蛋白质组、细胞和形态，以及易患疾病或指示疾病发生的遗传风险因素。

单就基因组层面的改变而言，我们借助从微观到宏观的视角，又可以继续进行分类。小到某个基因某个具体碱基突变带来的氨基酸改变（比如BRAF V600E），到某个基因本身的缺失或者扩增（比如MET扩增），到某个染色体片段（cytoband）的变异，再到肿瘤细胞整体的基因组不稳定性，都可能是我们关注的生物标志物。

再从检测手段来说，生物标志物最经典的检测方法是免疫组织化学（IHC）检测，此外还有PCR检测、基于NGS的 DNA panel，WES、WGS以及转录组WTS的检测。Cell Signaling Technology (CST) 加的产品宣传册中，就有一段关于用免疫组织化学检测的癌症生物标志物类别说明。

最后，从检测范围来看，有时可以是针对某单一基因（指标）的检测（比如PDL1的表达水平），有时又可以是多个基因（指标）的组合（比如乳腺癌的21基因和70基因检测等），有时还需要对全基因组范围内的大量位点进行综合判断（比如MSI TMB HRD检测等）。

这个系列怎么聊

我们不会聊什么

如上文所说，肿瘤生物标志物实在是一个过于庞大的话题。那么熊言熊语聊生物标志物，我们会聊什么呢？

首先在这个板块的系列文章中不会涉及驱动基因相关的介绍，比如EGFR、KRAS等等。这些重要的能够指导靶向治疗的驱动基因我们会单独开启一个系列。

其次，上文中显示的多数免疫组化指标我们也不会具体涉及，会将关注重点放在基于NGS检测技术下的肿瘤生物标志物。

此外，像肿瘤早筛（DNA甲基化和cfDNA片段组学应用）和MRD这样非常重要且热门的应用场景，我们会单独通过系列文章进行详细介绍。

哪些生物标志物值得关注

说完这个系列不会聊什么，再来说说我们会聊什么以及怎么聊。

在这个系列内容中，我们会把目光聚焦于那些已经有明确临床应用场景和很大潜在应用价值的生物标志物，同时尽可能多的涉及不同癌种和治疗方式，也尽可能覆盖上文提到的从微观到宏观和不同的检测范围。

比如，我们会涉及到基因组不稳定性相关的生物标志物，如同源重组修复缺陷（HRD），染色体不稳定性（CIN）和非整倍体评分（aneuploidy score）；会涉及到染色体片段缺失和基因杂合性缺失。

除了介绍免疫治疗的生物标志物TMB以及MSI，还会涉及到抗血管生成治疗相关以及术后复发监控相关的生物标志物。

除了DNA层面，同样会涉及到基于多基因表达模式的生物标志物。

学习生物标志物的五个层面

每一个生物标志物，我都会争取用尽量可控的篇幅完成如下尽可能所有层面的介绍：

• 生物学背景：了解相关指标的生物学原理是了解biomarker的基础，比如什么是同源重组修复缺陷，为什么高TMB容易对免疫治疗产生相应。
• 临床应用场景：了解该生物标志物在不同的癌症和治疗方式下的应用场景，比如是针对某个癌种有效还是针对多个癌种有效，是针对单药治疗有效还是针对联合治疗有效。
• 临床验证历程：一个生物标志物的提出到验证再到写入临床只能往往是一个非常复杂和漫长的过程。了解生物标志物的重要临床实验里程碑有助于我们认识到从研究到临床的复杂度。（进行文献整合阅读学习的机会）
• 方法和产品：一个成功的生物标志物往往背后都用核心的商业化公司在进行推动，也都有标志性的产品，比如Myriad MyChoice之于HRD，再比如多基因检测产品 Oncotype 和 MammaPrint 预测乳腺癌复发。（了解国内外成功商业公司和产品的机会）
• 前景和思考：在这个部分，我们会简要讨论这些生物标志物目前的临床应用潜力和限制，比如有哪些正在进行中的临床实验，以及我们未来应该关注它的哪些进展。

学有余力的资源推荐

如果你对生物标志物很感兴趣或者工作和科研项目中会涉及到生物标志物相关的内容，我可以再推荐几个学有余力的了解途径。

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