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写在前面

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本期内容：

我们将依托于两篇12月发表在Cancer Discovery的文献，通过OncoKB新增biomarker和FDA药物审批的视角，一起回顾2022年的肿瘤精准治疗进展。

下期预告：

如我曾经在这篇文章所总结的，过去二十年的癌症研究使我们有了大量新型靶向药物。尽管这些药物最初可能非常有效，但单药治疗的耐药性仍然是一个重大挑战。

面对耐药，联合用药有时有助于克服耐药性，不过药物组合的数量已经远远超过了可以进行临床试验的程度，此外还需要综合考虑患者承受的经济负担以及毒副作用等等。因此，我们需要基于对耐药相关分子机制进行了解以确定潜在有效的药物组合。相关内容，下期会员计划与你一起学习。

好了，本期内容正式开始。

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文献信息

Rosen, Ezra, Alexander Drilon, and Debyani Chakravarty. 2022. “Precision Oncology: 2022 in Review.” Cancer Discovery 12 (12): 2747–53. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-1154.

Duke, Elizabeth S., Michael J. Fusco, Patrick DeMoss, Asma Dilawari, Gulsum E. Pamuk, Jessica Boehmer, Bronwyn Mixter, Kirsten B. Goldberg, Paul Kluetz, and Richard Pazdur. 2022. “Highlights of FDA Oncology Approvals in 2022: Tissue-Agnostic Indications, Dosage Optimization, and Diversity in Drug Development.” Cancer Discovery 12 (12): 2739–46. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-1185.

关于作者

Precision Oncology: 2022 in Review 的三位作者来自 MSKCC，其中通讯作者 Debyani Chakravarty 作为分子遗传学家和很多医生有过合作，在MSKCC参与了非常多「landscape」类型文章发表，比如：

• Oncogenic signaling pathways in the cancer genome atlas
• The immune landscape of cancer
• Mutational landscape of metastatic cancer revealed from prospective clinical sequencing of 10,000 patients
• Pathogenic germline variants in 10,389 adult cancers

如果你对这类文章感兴趣，可以去搜搜她署名的文章。

关于这类文章，前几天刚刚写过过一篇 Foundation Medicine 42万例样本库分析KRAS泛癌种突变特征得出了这些结论，后续也会有对应专题我们一起学习。

Highlights of FDA Oncology Approvals in 2022 这篇文章的通讯作者 Elizabeth Duke，毕业于哈佛医学院，2020年8月加入FDA 肿瘤疾病办公室(Office of Oncologic Diseases， OOD)参与实体瘤和血液瘤相关药物和生物治疗方法开发的监督、批准和监管工作。

关于 OncoKb 突变评级

Precision Oncology: 2022 in Review 这篇文章出自MSKCC团队之手，选择的切入角度就是基于自家的OncoKB 2022年10月28日 前更新的突变评级内容来进行汇总。

在OncoKB中，对于突变的注释评级分为四个等级：

• Level 1：与FDA批准的标准治疗药物相关。FDA-recognized biomarker predictive of response to an FDA-approved drug in this indication
• Level 2：与NCCN或者其它专家共识推荐的标准治疗相关。Standard care biomarker recommended by the NCCN or other expert panels predictive of response to an FDA-approved drug in this indication
• Level 3：在III期或引人注目的I/II期中被认为是预测临床获益的癌种相关特异性突变。Compelling clinical evidence supports the biomarker as being predictive of response to a drug in this indication but neither biomarker and drug are standard of care
• Level 4：在临床试验前的模型中被验证可以预测靶向治疗反应的生物标志物。Compelling biological evidence supports the biomarker as being predictive of response to a drug but neither biomarker and drug are standard of care

简单说就是1类为FDA认可的获批药物的biomarker（EGFR L858R 的NSCLC使用奥希替尼），2类是指南推荐的标准治疗biomarker（MET 扩增的NSCLC使用克唑替尼），3类是临床证据级别的biomarker（Adagrasib应用于肠癌KRAS G12C突变患者），4类为生物学证据支持的biomarker（ARID1A Truncating Mutations 实体瘤使用EZH2抑制剂Tazemetostat）

截至到2022年10月28日的OncoKB数据显示，FDA批准了6种特异性生物标志物选择的适应症治疗方法，NCCN指南2022年增加了9种生物标志物特定适应症治疗方法。接下来我们从药物设计、实验研究设计和新的生物标志物三个维度进行归纳总结。

药物设计

KRAS G12C 和 TP53 Y220C 改变了可成药性靶点的定义。

2022年 KRAS G12C 相关的两项重要研究 CodeBreaK100 和 KRYSTAL-1 实验结果公布，前者研究证实 Sotorasib 在胰腺癌中的ORR 为 21.1%，后者研究证实Adagrasib在胃肠道癌中的ORR为41%。KRAS G12C 因此在OncoKB中也获得了对应癌种的新增 level3 评级。

除了最火热的突变G12C以外，我们还应该在未来几年关注其它诸如G12A/D/R等可以靶向针对多个激活RAS突变的pan-RAS抑制剂（比如RMC-6236）。

TP53是癌症中最常见的突变基因，直到最近突变型p53一直都被认为是无法用药治疗的。作为一种肿瘤抑制因子和转录因子，P53参与DNA修复和细胞凋亡相关的调控。其DNA结合域中的杂合突变产生的突变蛋白不能作为转录因子发挥作用。突变型P53可以结合并阻断野生型P53的活性。罕见的TP53 Y220C突变可以导致起DNA结合域的稳定性降低，降低突变蛋白转录活性。

如在2022年ASCO年会上公布的那样，携带TP53 Y220C突变的实体瘤患者在篮子试验中接受了靶向药物PC14586治疗，在33名可评估的患者中有6位确认的PR。

新一代的小分子抑制剂仍旧在持续迭代。

2022年，仍旧有一些新的TKI出现，持续解决各种各样的耐药、穿透血脑屏障以及增加耐受性等问题。

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