贯穿你我一生的基因之谜

贯穿你我一生的基因之谜

无处不在的基因

选一个心情不错的时间,打开手中叫做「唾液采集器」的小管子吐进一些唾液,再把它寄给一家公司。几天后你就会收到一份复杂而详细的报告,这份报告里将记录你和上百项健康风险、几十项遗传性疾病是否有关,甚至还会帮你寻根溯源,告诉你有多少少数民族或东南亚的祖先。没错,得到这些结果需要的仅仅是你那 1ml 唾液加上口袋里的两三百块钱,而这项业务就是近两年国内愈发火爆的「消费级基因检测」。目前来看,基因检测似乎是帮你从根源上判断自己是否属于一个「少数派」略显极客的不错选择。

基因检测项目(WeGene官网)

2017 年 12 月 28 日,我国正式启动为期四年的「中国十万人基因组计划」,这是我国在人类基因组研究领域实施的首个国字号项目。在这之前,美国于 2016 年开始自己的精准医疗计划(Precision Medicine Initiative),其中有 1.3 亿美元预算用作 百万基因组计划 。如果再向前追溯,英国早在 2012 年就启动了 10 万人基因组项目

如果你是一个非常关注自我健康或者对新技术保持敏感的人,应该对上述基因检测的场景并不陌生或者它已经真切地在你身上发生过;如果你是一个爱看财经和科技新闻的人,国际诸如 23andMe 、国内诸如华大基因、贝瑞合康这类已经进入A股的基因产业相关公司也会时不时霸占你的头条。即便你不在上述两类人之列,每天只「关心粮食和蔬菜,希望面朝大海春暖花开」,也一定逃不掉转基因这个话题。

无论是基因检测(包括无创产前检测)、精准医疗还是转基因,其中的根本都是基因以及基因如何改变我们和我们的生活。「21实际是生命科学的世纪」这句话一方面让无数学子走入生物「坑」,成为这一领域内大家自黑的标配;但是另一方面从目前的发展趋势来看似乎也不无道理,毕竟人们吃饱穿暖之后自然会更加关注疾病健康这些生命科学领域的主要问题。

作为一名生物信息学专业在读博士,我的日常工作都在和基因打交道,从收到的各种基因相关问题来看,也可以感受到很多人对于基因(以及背后生命科学)的兴趣愈发浓厚。的确,对于非本行业的从业者或者对生命科学不甚了解的普通人而言,面对这一波基因产业热潮和身边越来越多的基因相关产品,了解基因的发展历史和相关基础知识十分必要。

此刻,如果有一本优秀的科普通识读物能够带你由浅入深的了解和理解一个学科(行业),那无疑是幸运和幸福的。《基因传:众生之源》就是这样一本书。

不一样的科普读物

《基因传:众生之源》(The Gene: An Intimate History)的作者是印度裔美国肿瘤专家悉达多·穆克吉(Siddhartha Mukherjee),毕业于斯坦福大学并在哈佛取得博士学位。而他更为人所知的身份是一位科普作家,曾凭借《重病之王:癌症传》(The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer)获得 2011 年普利策文学奖。《基因传:众生之源》英文原版于 2016 年出版,一经出版就获得了《华盛顿邮报》十佳书籍,《纽约时报》畅销书等荣誉。

2 年之后,这本书的中文版终于得以和国内读者见面。38 万余字,620 页的厚度让这本书拿在手里就能直观地感受到一种传记的「 厚重」。如果从史书体例来说,《基因传:众生之源》属于编年体,按照时间顺序记载了从1865 年至成书日期(2015 年)基因的发展过程;从内容来说又可以分为基因的发现、认识和基因技术的应用几大层面。

在阅读之前我一度担心这种厚度科普读物的可读性和易读性,但随着阅读的深入我发现自己这种担心完全多余,甚至每读完一部分再返回去重新阅读总能读出新的感悟。接下来,我就从四个角度和你分享《基因传:众生之源》是一本怎样的书?

书籍封面

阅读本书的四个角度

遗传学入门的通俗教材

遗传学?教材?希望你不要被吓到。这可能是阅读本书最无聊的一个角度,但也是对一本科普读物的极高评价,意味着准确,严谨以及尊重事实

无论你是一个有没有相关学科背景的读者,它都可以当做一本基础的入门教材或者复习材料。从达尔文进化论开始,到高中生物里的孟德尔遗传定律、摩尔根遗传定律和肺炎链球菌试验,再到大学里的基因组学知识。这个专业内权威教科书《基因 X 》中提到的重点概念在《基因传:众生之源》中都有涉及且解释通俗易懂。作为一个意外惊喜,整本书最后竟然还配有名词解释作为附录,这更让我不禁想到之前的大学课本,没毛病。

下面是本书中关于「基因连锁交换定律」的解释,来自于教科书又通俗于教科书,相信你一定不难理解。

由于某些基因之间的连接十分紧密,以至于它们从不发生互换。摩尔根的学生认为,这些基因在染色体上的物理位置可能最为接近。而其他位置相距较远的连锁基因则更容易解离…… 简而言之,遗传连锁的紧密程度反映了染色体上基因物理位置的远近:通过观测两种遗传性状(例如,金发与蓝眼)连锁或者解离的时间,就可以判断控制这些性状的基因在染色体上的距离。

基因发展史的优秀传记

稍微转化一下视角把基因人格化(里查德·道金斯笔下《自私的基因》是这种写法的最好示例),那么《基因传:众生之源》绝对是一部优秀的名人传记。这本书按照时间顺序和故事情节,完整地讲述了基因理论的起源、发展和未来,以及这个过程中遇到的种种问题和争议。

在阅读某些章节时,我仿佛有一种在读《史蒂夫·乔布斯传》和《硅谷钢铁侠》的感觉。基因从起初不为人所知,到被极少数人接受,再到彻底改写生命科学的研究方法和历史,这就是一个典型的名人成长过程。他在有所成就之前一定会经历各种意想不到的困难,而成名之后虽然成绩显著但也必然少不了各种问题和争议。如此看来,基因不就是生命科学圈里的乔布斯和埃隆·马斯克么,再一次没毛病。

在介绍基因研究起步阶段所面对的困难时,书中有一段描述如下:

阿瑟·科恩伯格(Arthur Kornberg)曾经这样说过:“细胞生物学家凭借观察,遗传学家仰仗统计,生化学家依靠提纯。” 实际上,在显微镜的帮助下,细胞生物学家们已经习惯于在细胞水平观察可见结构执行的可识别功能。但是迄今为止,基因只是在统计学意义上“可见”。

新发现初期和新事物诞生向来都会饱受争议或被大部分人无视。科学家们习惯了显微镜下肉眼可见的细胞结构,用户们习惯了手机应该可以更换电池,所以 20 世纪 30 年代统计学意义上「可见」的基因不被人相信,2007 年发布的初代 iPhone 因为大尺寸触摸屏和内置不可更换电池而引起了广泛争议。而 20 年后 1953 年 DNA 双螺旋结构的发现之于基因研究的影响就类似于 2010 年「再一次,改变一切」的 iPhone 4 对于苹果手机的影响。

或许,伟大的东西总需要一些时间来证明,但如果新的发现和事物足够伟大和重要,它们也无需让我们等太久。正如书中所说:

从孟德尔开始进行豌豆实验,再到卡丽·巴克被法院强制执行绝育手术,这中间只经历了短短的62年。就在这稍纵即逝的60多年间,基因已经从一种植物学实验中的抽象概念演变为操纵社会发展的强大工具。

60 年时间,基因完成了从抽象概念到足以操纵社会发展的强大工具的完美转身;而 iPhone 也仅仅用了 10 年时间就从坊间争议变成了你我手中的街机。

想要从不为人所知到被众人接受,在这个过程中需要做出很多妥协与和解,甚至「少许的牺牲是必要的」。说到这里你是不是以为我要吐槽 iPhone 的「比大更大」和「特供双卡」了,别误会,我说的是基因与生物学其它领域的和解。

将基因作为解决这些生物学核心问题答案的认识姗姗来迟,而这种滞后导致了一种奇怪的现象:作为事后出现的学科,遗传学将被迫与生物学其他主要领域的观点和解。如果基因是代表生物信息的通用货币,那么它将不仅局限于诠释遗传规律,而且还可以用来解释生物界的主要特征。

反思文化伦理的历时读物

基因理论的发展史就是人类文化与伦理的进化史。作者以基因理论的发展为线索,为我们讲述了基因理论与俄国十月革命,第二次世界大战等众多历史事件背后的隐秘关联,也为我们清晰地描述了极端种族主义如何以基因学说为借口,逐步使科学完全论为政治工具的过程。从这个角度来说,这本书又是一部严肃的文化和伦理历史读物。

时间来到 20 世纪中叶,无论基因学说被接受与否,它都已经成为某种潜在的政治与文化工具,并且跻身历史上最危险的思想之一。希特勒的种族净化政策基础就来自于优生学和社会达尔文主义。优生学这一概念在纳粹德国得到了全面推广,他们将不具生产力的人口以各种方法处理掉,从而阻止他们繁衍后代。

从强制绝育到秘密屠杀再到种族清洗,纳粹希望通过此举实现创造一个「优等民族」的梦想。

纳粹主义盗用了基因与遗传学的名义为延续其罪恶进行宣传与辩解,同时还驾轻就熟地将遗传歧视整合到种族灭绝的行动中。基因就这样史无前例地在悄无声息中与身份混为一谈,然后这些带有缺陷的身份被纳粹主义利用,并且成为他们实施种族灭绝的借口。截至 1941 年,T4 行动已经屠杀了将近25万的成人与儿童。此外,在 1933 年到 1943 年间,大约有 40 万人根据绝育法接受了强制绝育手术。

德国纳粹坚信人的基因是不可改变的,因此低等人种必须被清除,而与之遥相呼应的还有苏联「大清洗运动」。

大清洗运动完全不科学的科学依据来自李森科的「新拉马克主义」。与德国纳粹不同,李森科认为一个事物本身的特性是怎样不重要,可以通过人为使其得到获得性遗传。对作物而言,它能够在短期内培育出更抗寒高产的品种;对人而言,社会革命能够有目的地塑造和改变人性(即环境改变遗传)。

其实不只德国和苏联,在历史上很多美国著名的政治人物与经济学家都是优生学的坚定支持者。在某一段历史时期,美国曾以智力作为评价标准为大量所谓低智力人群进行了绝育手术,在这些人眼中,他们可以暂时忍受和低等人生活在同一个世界,但一定是要为自己的后代创造一个更纯净的世界。

然而,从目前的研究结果来看,用基因来对人进行区分和为人划分等级是一件非常愚蠢的事情。你认为黑人的祖先就是黑人,白人的祖先也是白人?往上 1 代,你有父母 2 人;往上 2 代,有爷爷奶奶外公外婆 4 个人;往上数3代就是 8 个人。倘若再往上 n 代,当代祖先人数就是 2 的 n 次方个。所以只要时间足够久远,全世界任何种族任何地方的人都有可能是你的祖先。这也就是当下基因检测项目可以为你进行祖源分析最通俗的理解和解释,如果你对这些内容感兴趣,不妨去阅读《人类基因的历史地图》。

简而言之,当科学沦为政治、政治开始干涉科学的时候,很难说谁是最大的受害者。

揭示人性的科研圈纪实小说

永远不要相信哪里还是一片净土,有人的地方就有江湖。科研圈也不例外。

《基因传:众生之源》这本书之所以能让人读起来完全不像读传统科普一样乏味,是因为除了讲述科学问题以外还有大量的人性与道德因素参杂其中。在发现问题和解决问题的道路上,合作是科学家们之间永远绕不开的话题,而只要涉及到利益又躲不掉斗争。在这你来我往之间,有人成功就有人失败,有人被铭记就有人被遗忘。

达尔文与华莱士

达尔文同时期的另一位科学家华莱士几乎是同时和达尔文得出了一致的结论并提前发表。不过两人的家庭背景和个人地位在当时可并不相同,用如今的标准来看达尔文是高富帅本人,华莱士却只能在图书馆长椅上读书。

当达尔文看到华莱士寄给自己的手稿时,内心发现「我文章被抢发了(还好没有我名气大)」,于是赶紧去找另一位圈中大佬求助,对方则建议他背靠背发表文章。不过彼时两篇背靠背文章出来都没有引起太大的波澜。到了第二年,达尔文感觉不能在等下去,于是他放弃了整理好所有结果再出书的计划,匆忙将《物种起源》这本书交给出版社并请求出版社尽快将其出版,他在给出版商的信中如是写道「我衷心希望这本书能够在您的大力支持下旗开得胜」。从此,人们记住了达尔文,至于华莱士……

1858 年 6 月,华莱士将自己概括的自然选择理论初稿寄给了达尔文。达尔文对华莱士理论与自身观点的相似性感到震惊,而他在惊慌失措之余匆忙带着自己的手稿找到好友赖尔。赖尔巧妙地建议达尔文将两篇论文同时提交给即将于夏季召开的林奈学会会议,这样可以让达尔文与华莱士共同分享此项发现带来的荣誉。

达尔文手稿

被遗忘的孟德尔

维特根斯坦曾说「一个微不足道的想法,就足以占据某个人的一生」。

孟德尔

确实,一眼看去孟德尔的人生充满了繁杂琐碎的念头。他整天周而复始地沉浸在播种、授粉、开花、采摘、剥壳与计数的工作里。尽管整个过程极度枯燥乏味,但是孟德尔却深信天下大事必作于细。

深信天下大事必作于细的孟德尔,1866 年将自己的论文发表在年度《布尔诺自然科学协会学报》上,平日里少言寡语的孟德尔仅用 44 页纸就总结了自己将近 10 年的研究成果。然而后面发生的事情至今人们都很难理解。

1866 年至 1900 年,孟德尔的文章仅被引用了 4 次,几乎从科学文献领域中消失。1890 年至 1900 年的 100 年里,尽管关于人类遗传及其操纵问题和顾虑已成为所有会议的重点议题,但孟德尔的名字与他的成果依然不为世界所知。这件事也被称为「生物学史上最为怪异的沉默事件」之一。究其原因或许是因为论文发表的协会期刊没有名气,没有人注意到那篇几十页的文章。

总之,现代生物学的立足之本就这样被长期埋没。更可笑的是,时间来到 1900 年,才有三篇完全独立的文章结果同时指向孟德尔的豌豆杂交实验,而这已经是 40 年前的事情了。

正如书中所写:研究成果被重新发现一次可以反映科学家的先见之明,而被重新发现三次则着实是对原创者的一种鄙夷不屑。

1900年,有3篇独立发表的论文在3个月内相继问世,而所有研究成果均指向孟德尔的豌豆杂交实验,当然这也暴露了某些生物学家目光短浅的事实,正是他们将孟德尔的成果尘封长达40年。

DNA 双螺旋背后的故事

DNA 双螺旋结构的解析无疑是近代生命科学发展史最重要的一件事。提到这件事你最先想到的两个人一定是沃森和克里克以及高中生物教材上的那张插图。如果你对这个专业还有多一点了解,可能知道和这两个人共同分享诺贝尔奖的还有一位叫威尔金斯的科学家。

沃森和克里克

其实,在这三个男人的背后还有一位叫做罗莎琳德·富兰克林的女科学家被人们遗忘了。

罗莎琳德·富兰克林曾使用X射线经过长时间努力得到了一张极清晰的 B 型 DNA 照片。作为富兰克林同事的威尔金斯把这一消息告诉了沃森,并亲自从富兰克林的抽屉里取出这张关键的照片展示给他欣赏。而这一切都是在富兰克林则完全不知情的情况下公开的。更匪夷所思的是,后期沃森和克里克因为一个关键问题而一筹莫展时,一份富兰克林提交给政府官员的详细工作报告又一次送到了他们两个人手上。

回忆起这件事,威尔金斯表达过如下想法,看的出来他也很凌乱:

或许我应该先得到罗莎琳德的许可,但是我没有这样做。那时的情形一言难尽……如果在正常情况下,那么我自然会先征得她的允许,可是即使当时大家相处融洽,她也不会允许别人这样做……虽然我先看到了这张照片,但是相信没有人会忽略其中的螺旋结构。”

1962 年,沃森、克里克和威尔金斯凭借他们的发现获得了当年的诺贝尔奖,而富兰克林在 1958 年死于卵巢癌广泛转移,年仅37岁。

未来以来

1989 年 1 月,美国国立卫生研究院 31 号楼召开了一次小型会议,宣布正式启动人类基因组计划;2003 年 4 月,国际人类基因组组织正式宣布人类基因组计划完成,当时全基因组测序成本约为 10 亿美元;2007 年,全基因组测序成本是 1000 万美元;2008 年底,全基因组测序成本接近 10 万美元;2014 年,Illumina(测序设备生产商)宣布全基因组测序成本为 1000 美元;今天,国内多家公司「简化版」(只检测部分位置非全基因组)基因检测服务售价低于 500 人民币。

感谢科技和技术的进步,让很多几年前只能躺在研究院实验室里的项目如今可以走进公众视野,让我们有机会一窥贯穿你我一生的基因之谜。

如果你是这方面的技术小白又有一颗好奇心,可以通过提供 1ml 唾液尝试了解困扰自己多年问题的某些潜在深层次原因(比如基因)。例如你感觉自己总受负面情绪干扰,可能只是因为你本身患有抑郁症的可能性就比常人高;如果你总是无法像其他人一样享用牛奶,很可能就是因为你的乳糖代谢相关基因和大多数人不同。对于和我一样从事生物信息专业或者有专业背景的人来说, 完全可以进行一次个人全基因组测序,然后自己分析自己的数据,想想还是一件非常极客的事情。

不过,在这篇书评最后,我还是想给你提个醒。《基因传:众生之源》这本书适合每一个人都拿来读读,但是个人基因检测项目并不是对所有人都有意义。

比如,你很难通过自己当下的表征对基因检测结果准确与否进行判断,因为从专业知识来讲,性状都是由基因和环境共同决定的;再比如,目前根据你个人基因位点突变情况来进行的重大疾病预测, 原理上得出的结果还是一个概率问题,既然是概率就不要用必然的心态去衡量;最后,对一个人的基因进行检测类似于查看他的「出厂设置」,如今给手机跑分人们认为虽然正常但也没太大必要了,如果要给一个人的「天赋」或者「能力」跑分评级,从道德和伦理上你认为所有人都会接受么?

以上,就是我阅读《基因传:众生之源》这本书的一些感受和对于目前基因检测项目的一些看法与建议。把这本书推荐给你,想必你在阅读的时候一定会有不同的体验和收获。

注:本文所有引用内容均摘录于《基因传:众生之源》,本文配图来自于网络,本文修改稿首发于少数派


本文作者:思考问题的熊

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